Prowincja franciszkanów zwanych reformatami pod wezwaniem Matki Boskiej Anielskiej w Polsce uformowała się w 1623 r. rozwijała się szybko; przybywało nowych klasztorów. Zwrócono również uwagę na tereny wschodnie kraju, by tam budować klasztory. Z tą misją wysłano do Przemyśla i Lwowa o. Bonawenturę, rodaka przemyskiego, by pozyskał fundatorów dla zakonu. O. Bonawentura do fundacji klasztoru w Przemyślu nakłonił Piotra Cieciszewskiego i jego małżonkę Felicję Szczęsną Stadnicką. Małżonkowie ci ofiarowali zakonowi posesję i dom położony za murami miasta w pobliżu Bramy Lwowskiej.

Reformaci wprowadzili się do drewnianych zabudowań i sprawowali duszpasterstwo wśród ludności, której we wschodniej części Podgrodzia było bardzo dużo. W czasie pożaru w 1637 r. spłonęły zabudowania reformackie. Na opustoszałym placu zbudowano „hospicjum dla braci wędrujących na wschód..." i rozglądano się za nowym fundatorem. Okazał się nim być Hermolaus Tyrawski, z którego funduszów wybudowano murowany kościół i klasztor, który poświęcono w 1645 r.

Obszary diecezji przemyskiej, jako kresowe, narażone były na różnego rodzaju najazdy. Klasztor reformacki wielokrotnie ucierpiał podczas najazdów kozackich (1648), od niszczycielskiej wojny szwedzkiej (1656), a w rok później wojska Jerzego Rakoczego atakując mury miejskie zniszczyły zupełnie kościół i klasztor. Odbudowany klasztor i kościół w XVIII i XIX wieku wielokrotnie rozbudowywano: dobudowano gmach nowicjatu, kaplicę poświęconą czci Najświętszego Serca Pana Jezusa, chór zakonny, nad klasztorem zbudowano II piętro.

Na przestrzeni wieków w klasztorze przemyskim mieszkała zawsze pokaźna liczba zakonników: od 15-22 osób i więcej. Od r. 1660 nieomal bez przerwy w klasztorze mieściły sią studia dla młodzieży zakonnej: filozofia, teologia, a w XIX w. również humanistyka. Studenci pobierali naukę na miejscu lub uczęszczali do seminarium diecezjalnego w Przemyślu, a przez pewien okres również do Studium Generalnego utworzonego przez rząd austriacki we Lwowie. Na całokształt życia w klasztorze składała się także praca jego mieszkańców. Lektorzy uczyli młodzież, kaznodzieje głosili kazania i katechizowali zarówno we własnym kościele, jak i w kościołach miasta i okolicy; spowiednicy pracowali w klasztorze i w okolicznych parafiach, w seminarium duchownym diecezjalnym, w kaplicach dworskich oraz wśród wiernych i chorych.

Franciszkanie byli przykładem wielkiej symbiozy ze społeczeństwem i to w bardzo licznych dziedzinach życia duchowego; spełniali zasadnicze funkcje oddziaływania społeczno-religijnego na ogół wiernych. Specyfiką duszpasterstwa franciszkańskiego była praktyka kazań pasyjnych i szerzenie kultu Męki Pańskiej: mają długą tradycję i znane do dziś są tzw. Piątki Marcowe w Wielkim Poście poświęcone rozważaniu Męki Chrystusa. Ponadto z ogromnym zaangażowaniem szerzyli kult Matki Boskiej, w szczególności przez wprowadzenie nowenn przed uroczystością Niepokalanego Poczęcia. Wszystkie święta Maryjne obchodzili na wzór uroczystości odpustowych. Kultywowali nabożeństwa do św. Franciszka z Asyżu, założyciela Zakonu; św. Antoniego, patrona Kościoła; św. Bonawentury; św. Rocha, patrona chorych; Jana Nepomucena i innych.

Osobliwością kościoła klasztornego jest znajdująca się w nim duża relikwia św. Jozafata Kuncewicza, męczennika: jego paliusz arcybiskupi zwany omoforem. Paliusz umieszczony jest w oryginalnym relikwiarzu z autentykiem listu z 1677 r. arcybiskupa Żochowskiego z Połocka uwierzytelniającego autentyczność relikwii. Klasztor przemyski był w XVII w. ośrodkiem pracy na rzecz unii, która dokonała się w diecezji przemyskiej w 1691 r. Kilkanaście lat temu zostały one przekazane Grekokatolikom.

Przy klasztorze przez wszystkie lata jego istnienia gromadzili się czciciele św. Franciszka zorganizowani w Trzecim Zakonie. Księgi przynależności zawierają setki nazwisk osób z Przemyśla, okolicy, a nawet z odległych terenów Polski.

W dziejach ostatnich dziesiątków lat, w czasie obu wojen, klasztor położony przy głównym trakcie na wschód był wielokrotnie zajmowany przez różnego rodzaju wojska, a także był przytułkiem dla ludzi uciekających przed nieszczęściem wojny. W szczególności w czasie drugiej wojny światowej ogromne ilości uciekających przed wrogami z zachodu i wschodu znajdowały tu przystań i pomoc.

Po drugiej wojnie kapłani zakonni podjęli intensywną pracę duszpasterską we własnym kościele i rekolekcyjną w terenie. Wielu pracowało i pracuje w charakterze katechetów dzieci szkolnych. W 1967 r. w kościele wprowadzono całodzienną adorację Najświętszego Sakramentu, przez co frekwencja wiernych bardzo się zwiększyła. W 1977 r. przy klasztorze erygowano parafię. Bezpośrednie sąsiedztwo klasztoru ze stacją kolejową i autobusową sprawia, że kościół jest codziennie nawiedzany przez wiernych.

Od kilku lat prowadzone są prace remontowo-konserwatorskie mające na celu przywrócenie pierwotnego piękna temu obiektowi klasztorno-kościelnemu.